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科技動(dòng)態(tài)

上海有機所交叉中心團隊揭示了細胞焦亡的時(shí)空調控機制

發(fā)布時(shí)間:2024-04-03中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉中心

細胞焦亡(pyroptosis)是一種由gasdermin介導的裂解性的程序性細胞死亡方式。Gasdermin D(GSDMD)是gasdermin家族中研究最廣泛的成員,在宿主抵抗病原體免疫中發(fā)揮重要作用。在經(jīng)典的細胞焦亡中,焦亡刺激誘導炎癥小體激活后,GSDMD被炎性caspase剪切,釋放出活性氨基末端片段(GSDMD-NT),隨后GSDMD-NT轉移到細胞質(zhì)膜,發(fā)生構象變化并寡聚,形成一個(gè)插膜的孔狀結構。通過(guò)該孔道,細胞分泌大量促炎細胞因子如白細胞介素IL-1β等,引發(fā)強烈的炎癥反應并誘導免疫細胞發(fā)生焦亡。

GSDMD作為介導細胞焦亡的關(guān)鍵因子,其剪切和寡聚受到嚴密調控。盡管體外的結構研究已表征GSDMD和caspase之間的相互作用,但在焦亡刺激后這種酶-底物復合物是如何形成的尚不清楚。此外,體外實(shí)驗已證明GSDMD-NT具有脂質(zhì)結合能力和寡聚化能力,但在細胞內GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉位和寡聚如何在時(shí)間和空間上被協(xié)調是領(lǐng)域內尚未解決的重要科學(xué)問(wèn)題。

2024年3月27日,中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超團隊在Nature Cell Biology發(fā)表了題為“A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis”的研究論文,揭示了一種由S-棕櫚?;?去棕櫚?;恿λ閷У募毎雇稣{控機制。這種接力機制以時(shí)空依賴(lài)性的方式控制GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉位和寡聚。

S-棕櫚?;且环N通過(guò)硫酯鍵將棕櫚酸共價(jià)連接到蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基上的翻譯后修飾,可增加蛋白質(zhì)的疏水性,從而調控蛋白質(zhì)的膜易位、膜結合、構象變化、穩定性以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用等過(guò)程。多種刺激可觸發(fā)蛋白質(zhì)發(fā)生棕櫚?;腿プ貦磅;?,以類(lèi)似于蛋白質(zhì)磷酸化和泛素化的方式調節蛋白質(zhì)的功能。

研究人員發(fā)現,在細胞焦亡過(guò)程中,鼠源GSDMD在氨基末端結構域的保守Cys192殘基上發(fā)生可逆性S-棕櫚?;揎?。在巨噬細胞中,多種刺激均會(huì )誘導GSDMD發(fā)生棕櫚?;?,該過(guò)程由棕櫚酰轉移酶DHHC7介導。這種修飾增強了GSDMD與caspase的相互作用,從而促進(jìn)了GSDMD的剪切(圖1)。進(jìn)一步分析發(fā)現棕櫚?;軌蛟诳臻g上促進(jìn)剪切后形成的活性GSDMD-NT從細胞質(zhì)易位到細胞質(zhì)膜上(圖1)。

鑒于棕櫚?;揎棿龠M(jìn)GSDMD的剪切和膜易位,進(jìn)而促進(jìn)細胞焦亡,研究人員預期去棕櫚?;揎棏种萍毎雇?,即抑制去棕櫚?;揎棿龠M(jìn)細胞焦亡。但有趣的是,敲除具有去棕櫚?;饔玫孽;蝓ッ窤PT2卻抑制了細胞焦亡,但不影響GSDMD的剪切以及GSDMD-NT的膜易位。這引起研究人員關(guān)注到與成孔活性直接關(guān)聯(lián)的GSDMD-NT的寡聚。分析發(fā)現,GSDMD-NT可由定位于細胞質(zhì)膜上的APT2去除棕櫚?;鶊F,釋放出Cys192殘基,促進(jìn)其他修飾如活性氧ROS對Cys192位點(diǎn)的氧化作用,從而介導GSDMD-NT的寡聚(圖1)。所以GSDMD的棕櫚?;腿プ貦磅;兄诖龠M(jìn)細胞焦亡。研究人員發(fā)現,抑制棕櫚?;蛘呷プ貦磅;^(guò)程均可有效保護小鼠免受脂多糖LPS誘導的膿毒性休克,并能夠以GSDMD依賴(lài)的方式增加小鼠對細菌感染的敏感性。

圖1. “棕櫚?;?去棕櫚?;恿Α睍r(shí)空依賴(lài)性地調控GSDMD剪切、膜轉運和寡聚的分子機制模式圖

總之,這項研究揭示了DHHC7介導的棕櫚?;虯PT2介導的去棕櫚?;越恿Φ姆绞皆跁r(shí)間和空間上調控GSDMD的剪切、膜易位和寡聚,進(jìn)而促進(jìn)GSDMD的激活和細胞焦亡的分子機制(圖1)。該研究將為以蛋白棕櫚?;瘎?dòng)態(tài)修飾為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物治療感染性疾病的策略提供了科學(xué)依據。

中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員為該文通訊作者,中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士生張娜、楊元鑫和蘇州大學(xué)張健副教授為該文共同第一作者。中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心譚立研究員、陳忠文研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41556-024-01397-9


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